Google Translate
Xem tất cả các tác giả và chi nhánh
Vol. 369, Số phát hành 6503, trang 510-511
DOI: 10.1126 / science.abc6156
Virus xâm nhập vào tế bào và bắt đầu lây nhiễm bằng cách liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào cognate của chúng. Do đó, sự biểu hiện và phân bố của các thụ thể xâm nhập của virus sẽ điều chỉnh tính ưa nhiệt của chúng, xác định các mô bị nhiễm và do đó là cơ chế bệnh sinh. Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) là loại coronavirus thứ ba ở người được biết là đồng tác dụng với enzym chuyển peptidase 2 (ACE2) để xâm nhập vào tế bào ( 1 ). Sự tương tác giữa SARS-CoV-2 và ACE2 là rất quan trọng để xác định cả tính dinh dưỡng của mô và sự tiến triển từ nhiễm SARS-CoV-2 sớm đến bệnh coronavirus nghiêm trọng 2019 (COVID-19). Hiểu cơ sở tế bào của nhiễm trùng SARS-CoV-2 có thể tiết lộ các phương pháp điều trị ngăn ngừa sự phát triển của bệnh nặng và do đó giảm tỷ lệ tử vong.
Như với tất cả các coronavirus, sự xâm nhập vào tế bào SARS-CoV-2 phụ thuộc vào protein tăng đột biến 180 kDa (S) của nó. vùng tận cùng cacboxyl ( 2 ). Sự xâm nhập của các tế bào phổi đòi hỏi sự kích hoạt phân giải protein của vật chủ tại vị trí phân cắt polybasic furin ( 3 ). Cho đến nay, vị trí phân cắt này được tìm thấy trong tất cả các protein đột biến từ các chủng SARS-CoV-2 phân lập lâm sàng, cũng như một số vi rút gây bệnh cao khác (ví dụ, cúm gia cầm A), nhưng nó không có ở SARS-CoV và có thể có được thu nhận bằng cách tái tổ hợp giữa các coronavirus ở dơi. Do đó, sự phân cắt bởi furin protease mở rộng tính dinh dưỡng của tế bào SARS-CoV-2 và có thể đã tạo điều kiện cho sự lây truyền từ dơi sang người (1 ). Sự dung hợp màng cũng đòi hỏi sự phân cắt bởi các protease bổ sung, đặc biệt là protease xuyên màng serine 2 (TMPRSS2), một protease bề mặt tế bào chủ phân cắt đột biến ngay sau khi gắn ACE2 ( 3 ). Do đó, tính ái dục của SARS-CoV-2 phụ thuộc vào sự biểu hiện của các protease tế bào, cũng như ACE2.
Các protein khác cho phép xâm nhập tế bào SARS-CoV-2 cũng đang xuất hiện, bao gồm neuropilin 1 (NRP1), một thụ thể liên kết mô-típ RXXR ở đầu tận cùng carboxyl ở dạng gai lộ ra sau quá trình phân cắt furin. Làm thế nào NRP1 thúc đẩy sự xâm nhập của tế bào vẫn chưa rõ ràng, nhưng nó có thể làm tăng thêm các loại tế bào bị nhiễm bệnh ( 4 ).
Trong số bảy coronavirus ở người, ba coronavirus có khả năng gây bệnh cao [SARS-CoV, SARS-CoV-2, và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) -CoV], và bốn loại còn lại (HCoV-NL63, HCoV-229E. HCoV-OC43 và HCOV-HKU1) ít độc hơn, gây ra “cảm lạnh thông thường”. SARS-CoV, SARS-CoV-2 và HCoV-NL63 sử dụng ACE2 làm thụ thể xâm nhập tế bào của chúng. MERS-CoV liên kết với DPP4 (dipeptidyl peptidase 4) và HCoV-229E sử dụng CD13 (aminopeptidase N) ( 2 ). Không có thụ thể protein vật chủ nào được xác định cho hai loại virus còn lại. Có vẻ như một sự trùng hợp đáng chú ý rằng tất cả các thụ thể coronavirus ở người đều là peptidase bề mặt tế bào, đặc biệt là vì các tương tác không liên quan đến vị trí hoạt động endopeptidase ( 2). Sự hiện diện của một vùng cụ thể trong ACE2, được nhắm mục tiêu bởi ba coronavirus, đặc biệt đáng chú ý ( 1 ). Ngược lại, vùng liên kết thụ thể của tăng đột biến được mã hóa bởi phần thay đổi nhất của bộ gen coronavirus ( 1 ). Điều này ngụ ý rằng việc đa dạng hóa các loại virus này đã tạo ra các trình tự khác nhau hội tụ trên cùng một vùng của cùng một loại protein bằng cách sử dụng các giải pháp cấu trúc thay thế. Vậy thì điều gì đặc biệt ở ACE2?
ACE2 là một protein xuyên màng được đặc trưng tốt nhất cho vai trò cân bằng nội môi của nó trong việc cân bằng tác động của ACE đối với hệ tim mạch ( 5 ). ACE chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II, một octapeptide có hoạt tính cao thể hiện cả hoạt động vận mạch (co mạch để tăng huyết áp) và các hoạt động tiền viêm. Hoạt động carboxypeptidase của ACE2 chuyển đổi angiotensin II thành heptapeptide angiotensin- (1-7), một chất đối kháng chức năng của angiotensin II. Vì ACE được biểu hiện nhiều trong tế bào nội mô mạch máu của phổi, angiotensin II cũng có khả năng cao trong mạch máu phổi. Thật vậy, việc loại bỏ Ace2 trong các mô hình chuột bị tổn thương phổi cấp tính dẫn đến bệnh nặng hơn, cho thấy vai trò bảo vệ của ACE2 trong mô phổi ( 5). Trong nhiều tương tác giữa vật chủ và vi rút, sự biểu hiện của thụ thể vi rút bị điều chỉnh giảm trong các tế bào bị nhiễm và sự biểu hiện của ACE2 trong phổi của chuột bị giảm do nhiễm SARS-CoV. Do đó, sự cạn kiệt ACE2 có thể đóng một vai trò gây ra tổn thương phổi do SARS-CoV và SARS-CoV-2, và angiotensin II trong huyết tương cao được báo cáo ở những bệnh nhân mắc COVID-19. Tuy nhiên, MERS-CoV gây ra một bệnh phổi tương tự mà không nhắm vào ACE2, vì vậy các yếu tố khác cũng phải quan trọng.
Là một loại virus đường hô hấp, SARS-CoV-2 ban đầu phải xâm nhập vào các tế bào lót đường hô hấp. Việc xác định trình tự tế bào đơn và lập bản đồ RNA tại chỗ của đường hô hấp người cho thấy biểu hiện ACE2 và TMPRSS2 cao nhất trong các tế bào biểu mô mũi có lông, với số lượng ít hơn trong các tế bào biểu mô phế quản có lông và tế bào biểu mô phế nang loại II ( 6 ). Điều này có nghĩa là sự dễ dàng của các tế bào biểu mô đường hô hấp trên so với dưới đối với nhiễm trùng SARS-CoV-2 trong ống nghiệm và phù hợp với bệnh lý của bệnh: Các triệu chứng đường hô hấp trên thường gặp ở giai đoạn đầu của bệnh, với dịch ngoáy mũi và họng dương tính với SARS-CoV-2 lúc biểu hiện lâm sàng ( 7 ). Ngược lại với SARS-CoV, khả năng lây nhiễm của bệnh nhân SARS-CoV-2 đạt đỉnh trước khi khởi phát triệu chứng ( 8). Thật vậy, sự lây truyền không có triệu chứng khiến SARS-CoV-2 không thể ngăn chặn chỉ thông qua việc phân lập ca bệnh và là nguyên nhân chính gây ra đại dịch ( 8 ). Sự thay đổi kiểu bệnh này có thể liên quan đến việc thu nhận vị trí phân cắt furin tăng đột biến hoặc tăng ái lực liên kết với ACE2 trong SARS-CoV-2, so với SARS-CoV ( 9 ).
Nếu vai trò chính của ACE2 là phân cắt angiotensin II, thì vẫn chưa rõ tại sao biểu hiện ở mô phổi lại nổi bật ở biểu mô hơn là ở tế bào nội mô. Hơn nữa, Bản đồ Tế bào Người nêu bật biểu hiện ACE2 trong các tế bào ruột, thay vì trong phổi. Sự phân bố này có thể phản ánh vai trò không có enzym của ACE2, chẳng hạn như chất vận chuyển axit amin đi kèm. Thật vậy, nhiễm trùng SARS-CoV-2 ở đường tiêu hóa (GI) là phổ biến, với RNA virus có thể phát hiện trong phân ở 30% bệnh nhân COVID-19. Điều này có thể góp phần vào tần suất của các triệu chứng GI. Ngược lại, trong khi việc lây truyền coronavirus theo đường phân-miệng được cho là nổi bật giữa các loài dơi, nó dường như là một con đường lây truyền nhỏ đối với SARS-CoV-2 ở người, có lẽ vì dịch ruột kết làm bất hoạt vi-rút. Liệu biểu hiện ACE2 ngoài phổi và nhiễm virus đồng thời có gây ra các biểu hiện lâm sàng khác của SARS-CoV-2 hay không vẫn chưa rõ ràng. Mối liên quan giữa nhiễm trùng SARS-CoV-2 và chứng mất khứu giác (mất khứu giác) có thể phản ánh sự biểu hiện ACE2 và TMPRSS2 trong các tế bào duy trì sự toàn vẹn của các tế bào thần kinh khứu giác. Các tế bào biểu mô khứu giác cũng biểu hiện NRP1 và có thể cung cấp một con đường trực tiếp đến não (4 ).
Mặc dù một tỷ lệ đáng kể người nhiễm SARS-CoV-2 báo cáo một số ít, nếu có, các triệu chứng và hồi phục hoàn toàn, bằng chứng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CT) về viêm phổi do virus có trong> 90% các trường hợp có triệu chứng trong vòng 3-5 ngày sau khi khởi phát ( 10 ). Điều này có lẽ phản ánh sự nhân lên của virus ở đường hô hấp dưới, với sự nhiễm trùng của các tế bào phổi loại II và tình trạng viêm kèm theo (xem hình). Bệnh lý phổi trong giai đoạn đầu này ít được báo cáo vì hầu hết bệnh nhân đều hồi phục. Mô bệnh học từ khỉ cynomolgus, 4 ngày sau khi cấy SARS-CoV-2, cho thấy viêm phổi do virus với phù phế nang, rò rỉ mao mạch, thâm nhiễm tế bào viêm, dày kẽ và hợp nhất tế bào (một đặc điểm của nhiễm coronavirus), với biểu hiện tăng đột biến của virus. tế bào biểu mô phế nang (11 ).
Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) liên kết với men chuyển 2 (ACE2). Nhiễm trùng ban đầu của các tế bào ở đường hô hấp trên có thể không có triệu chứng, nhưng những bệnh nhân này vẫn có thể truyền vi rút. Đối với những người xuất hiện các triệu chứng, có tới 90% sẽ bị viêm phổi, do nhiễm trùng các tế bào ở đường hô hấp dưới. Một số bệnh nhân này sẽ tiến triển thành bệnh nặng, với sự phá vỡ hàng rào biểu mô-nội mô và liên quan đến nhiều cơ quan.
HÌNH ẢNH: V. ALTOUNIAN / KHOA HỌC
Khoảng 80% bệnh nhân bị viêm phổi COVID-19 hồi phục mà không cần điều trị đặc hiệu ( 12 ). Tuy nhiên, ∼20% bệnh nhân xấu đi, thường nhanh chóng, 7 đến 10 ngày sau khi khởi phát triệu chứng. Đây là khi bệnh nhân nhập viện thường xuyên nhất, với sốt ngày càng nặng, thiếu oxy, giảm bạch huyết, tăng dấu hiệu viêm [protein phản ứng C (CRP), interleukin-1 (IL-1) và IL-6], rối loạn đông máu và liên quan đến tim mạch . Khoảng 25% bệnh nhân sẽ phải thở máy, tỷ lệ tử vong cao (50 đến 80%). Nhân khẩu học của nhóm “có nguy cơ” này được tái hiện ở nhiều quốc gia: đàn ông lớn tuổi bị tăng huyết áp, tiểu đường và béo phì, cũng như tỷ lệ dân tộc ít được xác định rõ hơn ( 12). Các yếu tố tương tự điều chỉnh sự biểu hiện ACE2, do đó có thể góp phần vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. Tuy nhiên, số lượng và sự phân bố biểu hiện ACE2 không thể là yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh, vì ba coronavirus ở người sử dụng ACE2 để xâm nhập tế bào biểu hiện khả năng gây bệnh khác nhau rõ rệt.
Nguyên nhân nào gây ra sự suy giảm nghiêm trọng dẫn đến COVID-19 toàn thân nghiêm trọng? Bệnh lý phổi ở bệnh nặng khác với viêm phổi trước đó, với sự mất dần tính toàn vẹn của biểu mô-nội mô, tổn thương mao mạch vách ngăn và thâm nhiễm bạch cầu trung tính rõ rệt, với sự lắng đọng bổ thể, lắng đọng kháng nguyên virus trong lòng mạch và đông máu cục bộ nội mạch ( 13 ). Nếu đợt viêm phổi do vi-rút trước đó phản ánh sự lây nhiễm trực tiếp qua trung gian ACE2 của các tế bào phổi loại II, thì điều gì thúc đẩy giai đoạn tổn thương phổi cấp tính có khả năng gây tử vong tiếp theo, với sự phá vỡ đồng thời của hàng rào biểu mô hô hấp, tổn thương nội mô và bệnh nhân xấu đi ( 14 )? Quan trọng nhất - làm thế nào nó có thể được dừng lại?
Thời gian suy thoái cho thấy một vai trò đối với hệ thống miễn dịch thích ứng, kháng thể hoặc tế bào T, và có nhiều dấu hiệu của chứng viêm do miễn dịch. Tổn thương nội mô có thể do tổn thương qua trung gian miễn dịch, thông qua kích hoạt bổ thể, tăng cường phụ thuộc vào kháng thể và / hoặc giải phóng cytokine. Do đó, sự chú ý đã tập trung vào việc sử dụng các liệu pháp điều hòa miễn dịch ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng. Tuy nhiên, thủ phạm rõ ràng nhất đối với bệnh nặng là bản thân virus, hoặc đơn lẻ hoặc với bệnh lý miễn dịch. Sự phá vỡ hàng rào biểu mô-nội mô phổi có thể gây ra tổn thương nội mô và lan truyền virus, với tình trạng nhiễm trùng lan rộng hơn ( 14 ). Các nghiên cứu ghi lại quá trình thời gian rụng RNA của SARS-CoV-2 chủ yếu giới hạn ở bệnh nhẹ ( 7) và thường cho thấy sự suy giảm dần dần sau khi đạt đỉnh xung quanh việc khởi phát triệu chứng. Tuy nhiên, tải lượng vi rút từ bệnh phẩm phổi có thể tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh ( 15 ), và bệnh nhân mắc bệnh phổi nặng vẫn dương tính với RNA lâu hơn. Điều quan trọng là phải xác định sự sao chép hoạt động của vi rút thực sự tồn tại trong phổi của những bệnh nhân mắc bệnh nặng trong bao lâu và tần suất sao chép của vi rút xảy ra tại các vị trí ngoài phổi nơi biểu hiện ACE2 (hoặc các thụ thể khác), chẳng hạn như nội mô mạch máu.
Mặc dù có những nỗ lực rất lớn để hiểu và điều trị COVID-19 nghiêm trọng, tốt hơn hết là nên ngăn chặn sự phát triển và tiến triển của bệnh lâm sàng. Làm thế nào điều này có thể đạt được? Các ứng cử viên vắc xin chủ yếu nhằm mục đích tạo ra các kháng thể trung hòa, để ngăn chặn sự liên kết của đột biến với ACE2. Cơ sở lý luận tương tự làm cơ sở cho việc sử dụng miễn dịch thụ động, với huyết tương dưỡng bệnh hoặc kháng thể đơn dòng, hoặc sử dụng ACE2 tái tổ hợp, hòa tan. Ngoài ra, thuốc kháng vi-rút có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu các enzym vi-rút thiết yếu như RNA polymerase phụ thuộc RNA. Kinh nghiệm từ các bệnh nhiễm trùng khác, chẳng hạn như bệnh cúm, nhấn mạnh rằng việc điều trị bằng thuốc kháng vi-rút có hiệu quả nhất khi được dùng càng sớm càng tốt trong trường hợp nhiễm trùng. Vì thế, Điều cần thiết là xác định những người bị nhiễm SARS-CoV-2 sớm có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh nặng, và thử nghiệm các liệu pháp kháng vi-rút để ngăn chặn sự xâm nhập và nhân lên của vi-rút. Không quá khó để xác định những bệnh nhân “có nguy cơ” này có nguy cơ tiến triển thành bệnh nặng thông qua xét nghiệm và theo dõi tiếp xúc, ngay cả trước khi khởi phát triệu chứng. Ngược lại, việc trì hoãn việc điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cho đến khi bệnh nhân nhập viện vì tổn thương phổi nặng có thể là quá muộn và cần phải kết hợp với điều hòa miễn dịch.
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét