Lựa chọn điều trị thoái hóa khớp gối ở bệnh nhân tim mạch

---

1. Mở đầu

Vào ngày 09/09/2022, hội thảo khoa học với chủ đề “Lựa chọn điều trị thoái hóa khớp gối ở bệnh nhân tim mạch” đã diễn ra trên Docquity và thu hút hàng trăm sự theo dõi của nhân viên y tế trên khắp cả nước. Với sự góp mặt của những chuyên gia hàng đầu – TS.BS. Cao Thanh Ngọc, Trưởng khoa Nội cơ xương khớp – Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh và ThS.BS. Trần Thị Thanh Tú– Trung tâm Chấn thương Chỉnh hình – Bệnh viên đa khoa Tâm Anh, buổi hội thảo đã diễn ra thành công tốt đẹp.

Để theo dõi buổi hội thảo, mời quý nhân viên y tế click vào đường dẫn: https://docquity.app.link/Revt54TeRtb

2. Phát biểu khai mạc – TS.BS Cao Thanh Ngọc

Thoái hóa khớp là bệnh lý thường gặp khi thực hành lâm sàng với các bác sĩ ở các chuyên khoa khác nhau. Thoái hóa khớp cũng là bệnh lý thường gặp ở bệnh nhân cao tuổi. Nhóm bệnh nhân này thường có bệnh lý mắc kèm khác, đặc biệt là các bệnh lý tim mạch. Do đó, đã có không ít bác sĩ gặp phải khó khăn khi đưa ra quyết định điều trị cho bệnh nhân thoái hóa khớp mắc kèm bệnh lý tim mạch. Điều trị thoái hóa khớp gối ở bệnh nhân mắc kèm bệnh lý tim mạch cũng là vấn đề lâm sàng nhận được nhiều sự quan tâm của các bác sĩ. Chính vì vậy, buổi hội thảo với chủ đề “Lựa chọn điều trị thoái khóa khớp gối ở bệnh nhân tim mạch” được diễn ra nhằm hỗ trợ các bác sĩ trong việc kiểm soát thoái hóa khớp ở nhóm bệnh nhân này. Với báo cáo viên ThS.BS. Trần Thị Thanh Tú, buổi hội thảo sẽ mang lại góc nhìn mới mẻ về cách tiếp cận kiểm soát thoái hóa khớp gối ở bệnh nhân mắc kèm bệnh lý tim mạch.

3. Thoái hóa khớp gối và các bệnh đồng mắc

Thoái hóa khớp là tình trạng đặc trưng bởi sự thoái hóa của sụn khớp. Bên cạnh những cơ chế liên quan đến tác động cơ học và sự lão hóa của sụn khớp thì các phản ứng viêm đóng vai trò hết sức quan trọng trong sinh lý bệnh của thoái hóa khớp1.

Hiện nay, thoái hóa khớp gây ảnh hưởng đến khoảng 3.3 – 3.6% dân số trên thế giới và gây tàn tật cho khoảng 43 triệu người. Thoái hóa khớp đồng thời là bệnh lý đứng thứ 11 trong danh sách những bệnh lý gây suy yếu trên thế giới. Trong danh sách các bệnh lý cơ xương khớp thường gặp, thoái hóa khớp đứng thứ 3 chỉ sau đau lưng và đau lưng thường xuyên. Với xu hướng già hóa của dân số, thoái hóa khớp gối trở thành vấn đề nóng bỏng nhận được nhiều sự quan tâm2.

Tỷ lệ bệnh nhân thoái hóa khớp gối có bệnh lý mắc kèm khá cao. Kết quả nghiên cứu so sánh các bệnh lý mắc kèm thường gặp giữa 2 nhóm bệnh nhân > 45 tuổi mắc thoái hóa khớp và không mắc thoái hóa khớp đã cho thấy 10 bệnh mắc kèm thường gặp hơn ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối. Những bệnh lý này bao gồm các bệnh tim mạch, đột quỵ và thiếu máu. Tương tự với những chia sẻ của TS.BS. Cao Thanh Ngọc, thoái hóa khớp là bệnh lý thường gặp ở người cao tuổi. Người cao tuổi lại thường có bệnh lý mắc kèm như tăng huyết áp, đái tháo đường, cũng như có các tình trạng thừa cân, béo phì. Tất cả những yếu tố này đều là các yếu tố nguy cơ của bệnh lý tim mạch. Do vậy, bệnh nhân thoái hóa khớp gối mắc kèm các bệnh tim mạch là tình trạng thường gặp đối với bác sĩ khi thực hành3.

4. Lựa chọn điều trị thoái hóa khớp gối ở bệnh nhân tim mạch

4.1. Các khuyến cáo hiện nay

Hướng dẫn điều trị thoái khóa khớp gối của Hiệp hội Châu Âu về Khía cạnh Lâm sàng và Kinh tế của Thoái hóa khớp (The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO) năm 2019 đã nhấn mạnh vai trò của biện pháp điều trị cốt lõi cần được áp dụng với mọi bệnh nhân thoái hóa khớp. Những biện pháp này bao gồm giáo dục bệnh nhân, điều chỉnh lối sống (giảm cân nếu thừa cân hoặc béo phì) và tập thể dục đúng cách, đặc biệt là những bài tập tăng cường sức mạnh cơ tứ đầu đùi. ESCEO cũng đưa ra khuyến cáo cho nhóm thuốc SYSADOA và acetaminophen để điều trị triệu chứng của thoái hóa khớp, nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị thì đổi sang thuốc kháng viêm non-steroid (non-steroidal anti-inflammatory drugs – NSAID) đường ngoài da. Sau khi được điều trị bằng NSAID ngoài da, nếu bệnh nhân vẫn còn biểu hiện triệu chứng thì lựa chọn các biện pháp như NSAID hệ thống, tiêm corticosteroid nội khớp hoặc tiêm acid hyaluronic (HA) nội khớp. Nếu bệnh nhân vẫn không đáp ứng sau các bước điều trị cơ bản ban đầu, thì có thể phải cân nhắc lựa chọn các opioid cường độ yếu và các thuốc giảm đau trung ương. Nếu bệnh nhân vẫn không đáp ứng với các biện pháp điều trị nội khoa thì lựa chọn cuối cùng là phẫu thuật, thay khớp gối hoặc đục xương chỉnh trục. Hình 1 thể hiện các khuyến cáo của ESCEO4.

Hình 1. Phác đồ điều trị cho bệnh nhân thoái hóa khớp

Tương tự ESCEO, hướng dẫn của Hiệp hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (American College of Rheumatology –ACR) năm 2019 đã đưa ra khuyến cáo mạnh cho 3 biện pháp điều trị đối với tất cả bệnh nhân thoái hóa khớp gối có biểu hiện triệu chứng. Các biện pháp này bao gồm (i) NSAID tại chỗ; (ii) NSAID hệ thống và (iii) tiêm corticosteroid nội khớp. Một số các biện pháp điều trị khác có thể được cận nhắc cho từng trường hợp bệnh nhân cụ thể như (i) capsaicin ngoài da; (ii) các thuốc giảm đau thông thường như acetaminophen và (iii) các opioid yếu như tramadol. Qua các khuyến cáo này của ACR, chúng ta có thể nhận thấy tầm quan trọng của các biện pháp kháng viêm trong kiểm soát thoái hóa khớp5.

Hướng dẫn của Hiệp hội Điều trị Thấp khớp Châu Âu (European League Against Rheumatism – EULAR) năm 2000 cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của biện pháp không dùng thuốc. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ban đầu thì acetaminophen nên được cân nhắc lựa chọn là biện pháp giảm dau đầu tay. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với acetaminophen thì đổi sang NSAID ngoài da hoặc NSAID đường uống để kiểm soát triệu chứng, đặc biệt là ở bệnh nhân có tràn dịch khớp hoặc đau khớp nhiều. Tiêm corticosteroid nội khớp được chỉ định trong những trường hợp bệnh nhân có phản ứng viêm, đặc biệt là khi có tràn dịch khớp. EULAR cho rằng các biện pháp điều trị như SYSADOA hay tiêm HA nội khớp có khả năng thay đổi cấu trúc sụn khớp và có thể được chỉ định cho một số bệnh nhân. Tuy nhiên cần có thêm nhiều bằng chứng để EULAR đưa ra khuyến cáo mức độ mạnh cho các biện pháp này6.

4.2. NSAID

Cho đến nay vẫn không có quá nhiều lựa chọn điều trị cho bệnh nhân thoái hóa khớp gối. Các thuốc điều trị tập trung chủ yếu vào việc kiểm soát đau và các phản ứng viêm. NSAID và corticosteroid tiêm nội khớp là 2 nhóm thuốc đều được khuyến cáo ở hầu hết khuyến cáo do hiệu quả giảm đau và cải thiện chức năng. Tuy nhiên, sử dụng NSAID trên bệnh nhân tim mạch cũng là một vấn đề nhức nhối.

Nguy cơ khi dùng NSAID

NSAID can thiệp vào quá trình chuyển đổi giữa acid arachidonic và prostaglandin. Trong số các prostaglandin này, có những prostaglandin có vai trò bảo vệ niêm mạc dạ dày, tăng tưới máu thận, giãn mạch và ức chế kết tập tiểu cầu. Chính vì vậy, điều trị bằng NSAID khiến bệnh nhân phải đối mặt với các vấn đề tim mạch, thận và tiêu hóa. Có 3 nhóm bệnh lý tim mạch thường gặp ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối cao tuổi, bao gồm bệnh tim mạch vành, tăng huyết áp và suy tim7.

NSAID và nguy cơ tim mạch

Nghiên cứu của Trelle và cộng sự đã cho thấy mối liên hệ giữa NSAID và các biến cố tim mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do nguyên nhân tim mạch). Trong số các NSAID được khảo sát, naproxen là hoạt chất gây ra ít các biến cố có hại trên tim mạch nhất. Chính vì vậy, naproxen được xem là NSAID an toàn nhất cho các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch8.

NSAID trên bệnh nhân hậu nhồi máu cơ tim

Với những bằng chứng mới hơn về nguy cơ tim mạch trên các nhóm bệnh nhân mắc bệnh tim mạch cụ thể, chẳng hạn như bệnh nhân hậu nhồi máu cơ tim, thì việc sử dụng bất kỳ NSAID nào cũng đều làm gia tăng đáng kể nguy cơ biến cố tim mạch (tái nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu não thoáng qua, đột quỵ thiếu máu hoặc thuyên tắc động mạch hệ thống) và xuất huyết hậu nhồi máu cơ tim khi so sánh với nhóm bệnh nhân không được điều trị bằng NSAID9.

NSAID và bệnh mạch vành

Tương tự ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành mạn tính ổn định. Nghiên cứu năm 2011 của Bavry và cộng sự đã cho thấy NSAID làm tăng nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ, tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do nguyên nhân tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành mạn10.

NSAID và suy tim

Tương tự bệnh mạch vành, NSAID làm tăng khoảng 24% nguy cơ tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim. Một số NSAID làm tăng rõ rệt nguy cơ tái nhập viện vì suy tim như etoricoxib và diclofenac. Bệnh nhân được điều trị bằng celecoxib có xu hướng ít phải tái nhập viện vì suy tim hơn11.

Khi đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim, nghiên cứu của Gislason và cộng sự đã cho thấy NSAID bất kỳ (kể cả rofecoxib, celecoxib hay naproxen) đều làm tăng biến cố tử vong ở bệnh nhân suy tim, đặc biệt là khi sử dụng với liều cao12.

NSAID và huyết áp

Mối liên hệ giữa NSAID và huyết áp cũng đã được nghiên cứu. Phân tích gộp của Zhang và cộng sự đã cho thấy các NSAID ức chế chọn lọc trên cyclooxygenase 2 làm tăng nguy cơ tăng huyết áp. Tuy nhiên có sự chênh lệch giữa các loại NSAID, rofecoxib có tỷ lệ bệnh nhân mắc tăng huyết áp cao nhất, ngược lại celecoxib không làm tăng nguy cơ tăng huyết áp13.

Kết quả nghiên cứu PRECISION-ABPM so sánh tác động trên huyết áp của ibuprofen, naproxen và celecoxib ở bệnh nhân viêm khớp cho thấy rằng sau khoảng 4 tháng điều trị, celecoxib làm giảm khoảng 0.3 mmHg huyết áp tâm thu lưu động 24 giờ. Mặc dù sự thay đổi này không có ý nghĩa thống kê nhưng đây cũng được xem là bằng chứng cho thấy celecoxib ít gây tác động bất lợi trên huyết áp. Naproxen và ibuprofen làm tăng lần lượt 1.6 và 3.7 mmHg huyết áp tâm thu lưu động 24 giờ. Cần lưu ý rằng sự thay đổi về huyết áp ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng ibuprofen là có ý nghĩa thống kê. Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy naproxen và celecoxib không gây ảnh hưởng nhiều đến huyết áp14.

NSAID ngoài da

Liệu NSAID ngoài da có làm gia tăng yếu tố nguy cơ trên tim mạch hay không? Phân tích gộp của Zen và cộng sự tiến hành so sánh tính an toàn của NSAID ngoài da và NSAID đường uống cho thấy NSAID ngoài da gây ra ít hơn các biến cố tim mạch chính, xuất huyết và tử vong do mọi nguyên nhân có ý nghĩa thống kê so với NSAID đường uống15

NSAID ngoài da cũng đã chứng minh được tính không thua kém với acetaminophen về hiệu quả giảm đau và cải thiện chức năng ở bệnh nhân thoái hóa khớp. Không những vậy, vào tuần điều trị thứ 4 điều trị, NSAID cho thấy sự vượt trội hơn acetaminophen về mặt cải thiện chức năng khớp gối. Như vậy, NSAID ngoài da đã cho thấy sự vượt trội hơn acetaminophen về tính hiệu quả và hơn NSAID đường uống về tính an toàn15.

Sử dụng NSAID trong thực hành lâm sàng

Cho đến nay vẫn chưa có hướng dẫn rõ ràng về việc sử dụng NSAID đường uống. Tuy nhiên đã có một số đồng thuận để tham khảo trong việc lựa chọn NSAID sao cho an toàn cho bệnh nhân thoái hóa khớp gối có yếu tố nguy cơ tim mạch. Đối với bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch thì cần ưu tiên các biện pháp không dùng thuốc để kiểm soát triệu chứng của bệnh nhân, chẳng hạn như lối sống lành mạnh, giảm cân, tập thể dục và kết hợp với các phương pháp vật lý trị liệu tại chỗ để kiểm soát cơn đau. Nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị thì bổ sung NSAID ngoài da. Nếu bệnh nhân tiếp tục không đáp ứng điều trị và buộc phải điều trị bằng NSAID đường uống thì nên (i) thông báo với bệnh nhân rằng NSAID đường uống là biện pháp điều trị phụ trợ; (ii) kê đơn NSAID với liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất; (iii) tái đánh giá sau 1 tuần điều trị để xem xét đáp ứng điều trị để thay đổi liều hoặc ngưng thuốc kịp thời để hạn chế tác động bất lợi của NSAID16.

Nếu bệnh nhân phải điều trị bằng NSAID đường uống thì nên ưu tiên ibuprofen hoặc naproxen. Đây là 2 hoạt chất giảm đau hiệu quả và có ít tác động bất lợi trên tim mạch hơn. Tuy nhiên cần lưu ý đến những tác động bất lợi trên dạ dày khi điều trị bằng 2 thuốc này. Tác động bất lợi trên tim mạch của celecoxib phụ thuộc liều, celecoxib liều thấp (<200 mg/ngày) gây ra ít tác động bất lợi trên tim mạch, nhưng celecoxib liều cao (>200 mg/ngày) lại làm tăng đáng kể tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch. Diclofenac là lựa chọn không được ưu tiên vì những tác động bất lợi trên tim mạch. Tuy nhiên cần lưu ý rằng cả 4 hoạt chất thuộc nhóm NSAID nói trên đều làm tăng nguy cơ suy tim16.

Một đồng thuận năm 2015 về việc sử dụng NSAID ở bệnh nhân thoái hóa khớp cho rằng bệnh nhân có nguy cơ tiêu hóa cao cộng với nguy cơ tim mạch cao thì nên tránh sử dụng NSAID nếu có biện pháp thay thế, nếu bắt buộc phải sử dụng NSAID thì nên lựa chọn naproxen hoặc celecoxibliều thấp phối hợp với PPI. Bệnh nhân có nguy cơ tiêu hóa cao cộng với yếu tố tim mạch thấp thì nên lựa chọn celecoxib phối hợp hoặc không phối hợp với PPI. Đối với bệnh nhân có yếu tố tiêu hóa thấp cộng với yếu tố nguy cơ tim mạch cao thì nên lựa chọn celecoxib liều thấp hoặc naproxen đơn độc, việc phối hợp với PPI chỉ cần thiết với một số bệnh nhân chọn lọc có sử dụng aspirin. Tóm lại việc lựa chọn NSAID đường uống nên cân nhắc 2 yếu tố chính, bao gồm nguy cơ tiêu hóa và nguy cơ tim mạch. Hình 2 thể hiện quá trình lựa chọn NSAID dựa trên nguy cơ tim mạch và nguy cơ tiêu hóa17.

Hình 2. Phác đồ lựa chọn NSAID dựa trên yếu tố nguy cơ tim mạch và tiêu hóa của bệnh nhân

4.3. Opioid

Cho đến nay vẫn chưa có nhiều bằng chứng về các biện pháp điều trị khác ở bệnh nhân thoái hóa khớp mắc kèm bệnh lý tim mạch. Kết quả một nghiên cứu về việc sử dụng opioid để giảm đau không do ung thư cho thấy opioid làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim so với nhóm chứng. Cụ thể, opioid cường độ cao như morphin hay meperidine làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim nhiều hơn so với opioid cường độ yếu hơn như tramadol. Tuy nhiên liệu tramadol có làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim hay không thì vẫn chưa thể kết luận18.

4.4. Acetaminophen

Nghiên cứu của Fulton và cộng sự đã cho thấy acetaminophen không làm gia tăng bất kỳ yếu tố nguy cơ tim mạch nào so với nhóm chứng19. Tuy nhiên, một phân tích gộp được tiến hành vào năm 2016 lại cho thấy mối tương quan giữa acetaminophen và yếu tố nguy cơ tim mạch. Khi phân tích từng nghiên cứu trong phân tích gộp thì có thể thấy mối tương quan này có liên quan đến thời gian và đáp ứng – liều. Cụ thể nghiên cứu của Chan và cộng sự năm 2006 cho thấy nguy cơ tim mạch chỉ tăng lên ở 2 nhóm bệnh nhân được điều trị bằng acetaminophen trong khoảng thời gian dài hơn 22 ngày và được điều trị bằng acetaminophen với liều > 15 viên nén/tuần (viên 500 mg). Như vậy, acetaminophen vẫn có thể được xem là biện pháp an toàn, tuy nhiên cần tối ưu hóa thời gian cũng như liều lượng sử dụng20.

4.5. Diacerein

Một số biện pháp điều trị trong nhóm SYSADOA như diacerein đã cho thấy bằng chứng an toàn trên tim mạch trong điều trị thoái hóa khớp. Cho đến nay diacerein không cho thấy bất kỳ độc tính nào trên tim mạch. Hình 3 thể hiện tính an toàn của diacerein trên tim mạch21.

Hình 3. Tính an toàn của diacerein trên tim mạch

Trong vòng 20 năm được lưu hành trên thị trường, với hơn 900.000 bệnh nhân được điều trị bằng diacerein mỗi năm. Diacerein đã gây ấn tượng với tính an toàn trên tim mạch khi không có bất kỳ biến cố tim mạch nào bao gồm (i) tăng huyết áp; (ii) rối loạn chức năng thận; (iii) đái tháo đường hay (iv) rối loạn lipid máu nào được ghi nhận. Như vậy có thể nói diacerein tương đối an toàn cho bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch và có thể cân nhắc diacerein để kiểm soát thoái hóa khớp nếu bệnh nhân phù hợp với chỉ định.

5. Kết luận

Bệnh lý tim mạch là một bệnh đồng mắc thường gặp ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối. Việc điều trị thoái hóa khớp ở bệnh nhân mắc kèm bệnh tim mạch cần phối hợp đa trị liệu, trong đó các biện pháp không dùng thuốc là biện pháp đóng vai trò trung tâm. Một số biện pháp an toàn trên tim mạch cho bệnh nhân thoái hóa khớp bao gồm NSAID ngoài da và acetaminophen. Đối với nhóm bệnh nhân này, việc lựa chọn thuốc điều trị cần cá thể hóa, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và tối thiểu hóa các tác động bất lợi.

---

Tài liệu tham khảo

1. Yunus MHM, Nordin A, Kamal H. Pathophysiological Perspective of Osteoarthritis. Medicina. 2020;56(11):614. doi: 10.3390/medicina56110614.
2. Sen R, Hurley JA. Osteoarthritis. StatPearls Treasure Island (FL). Updated 01 May 2022.
3. Australian Institute of Health and Welfare. Osteoarthritis. Australian Government. Updated 25 Aug 2020. Accessed date 31 Oct 2022. URL: https://www.aihw.gov.au/reports/chronic-musculoskeletal-conditions/osteoarthritis/contents/impact-of-osteoarthritis
4. Bruyère, Olivier, et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism. 2019;49(3):337-350. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.04.008
5. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care Res. 2020;72(2):149-162. DOI: 10.1002/acr.24131
6. Pendleton A, Arden N, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Annals of the Rheumatic Diseases. 2000;59:936-944. DOI: 10.1136/ard.59.12.936
7. Medical pharmacology. Major Side Effects of NSAIDs & COX-2 Selective Inhibitors. Tulane University School of Medicine. URL: https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects?do=
8. Trelle S, Reichenbach S, Wandel et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:c7086. DOI: 10.1136/bmj.c7086.
9. Kang DO, An H, Park GU et al. Cardiovascular and Bleeding Risks Associated with Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs After Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):518-529. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.06.017.
10. Bavry AA, Khaliq A, Gong Y et al. Harmful effects of NSAIDs among patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med. 2011;124(7):614-20.
11. Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C et al. Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (SOS) Project Consortium. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354:i4857. DOI: 10.1136/bmj.i4857.
12. Gislason, Gunnar H., et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Archives of internal medicine. 2009;169(2):141-149.
13. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2006;296(13):1619-1632.
14. Ruschitzka, Frank, et al. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with arthritis: the PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) Trial. European heart journal. 2017;38(44): 3282-3292.
15. Zeng C, Doherty M, Persson MSM et al. Comparative efficacy and safety of acetaminophen, topical and oral non-steroidal anti-inflammatory drugs for knee osteoarthritis: evidence from a network meta-analysis of randomized controlled trials and real-world data. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(9):1242-1251. DOI: 10.1016/j.joca.2021.06.004.
16. Schjerning AM, McGettigan P, Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9):574-584. DOI: 10.1038/s41569-020-0366-z.
17. Scarpignato, C., Lanas, A., Blandizzi, C. et al. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis – an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Med. 2015;13(55). DOI: 10.1186/s12916-015-0285-8
18. Li L, Setoguchi S, Cabral H, Jick S. Opioid use for noncancer pain and risk of myocardial infarction amongst adults. J Intern Med. 2013;273(5):511-26. DOI: 10.1111/joim.12035.
19. Fulton RL, Walters MR, Morton R et al. Acetaminophen use and risk of myocardial infarction and stroke in a hypertensive cohort. Hypertension. 2015;65(5):1008-14. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04945.
20. Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):552-9. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206914.
21. Pavelka, Karel et al. “Diacerein: Benefits, Risks and Place in the Management of Osteoarthritis. An Opinion-Based Report from the ESCEO.” Drugs & aging. 2016;33(2):75-85.