VAI TRÒ MACROLIDE TRONG CHƯƠNG TRÌNH QUẢN LÝ KHÁNG SINH

Với tần suất gia tăng nhanh chóng như hiện nay, đề kháng kháng sinh đang là mối quan tâm hàng đầu của ngành y tế. Trong đó, nhiễm khuẩn hô hấp lại càng được quan tâm nhiều hơn vì đây là một bệnh lý rất phổ biến ở cả người lớn và trẻ em, nhưng thường khó xác định chính xác tác nhân gây bệnh khi khởi trị. Do vậy, việc dùng kháng sinh để điều trị các nhiễm khuẩn này cần phải rất thận trọng để tránh

lạm dụng trong các trường hợp tác nhân gây bệnh là virus.
Nhằm cập nhật các giải pháp điều trị, đặc biệt là vai trò của macrolide trong nhiễm khuẩn hô hấp, Sở Y tế Hà Nội và Sở Y tế Tp.HCM đã phối hợp cùng VPĐD Công ty Pfizer Thailand tại Việt Nam lần lượt tổ chức 2 buổi hội thảo khoa học “Vai trò
macrolide trong chương trình quản lý kháng sinh” tại Hà Nội và Tp.HCM vào ngày 22 và 23

tháng 03 năm 2016. Buổi hội thảo khoa học tại Hà Nội đã hân hạnh được PGS.TS.BS. Lê Thanh Hải – Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung Ương làm chủ tọa.
Đông đảo các bác sĩ đến tham dự buổi hội thảo đã được cập nhật cũng như chia sẻ nhiều thông tin khoa học và kinh nghiệm lâm sàng để có thể ứng dụng vào thực tế nhằm gia tăng hơn nữa chất lượng chăm sóc cho bệnh nhân.

CẬP NHẬT MÔ HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP VÀ HƯỚNG DẪN DÙNG MACROLIDE HỢP LÝ

GS.TS.BS. Murat Akova – Chủ tịch Hiệp hội Vi sinh và Bệnh Truyền nhiễm Lâm sàng Châu Âu (ESCMID), Khoa Bệnh Truyền nhiễm - Đại học Y khoa Hacettepe - Ankara - Thổ Nhĩ Kỳ.

Mối tương quan giữa kết quả trên kháng sinh đồ và hiệu quả thực tế của kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn hô hấp

Tính nhạy cảm của vi khuẩn với một kháng sinh thường được xác định dựa trên nồng độ kháng sinh trong huyết tương so với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh với vi khuẩn. Kết quả này có thể không phản ánh chính xác hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh trong các trường hợp nhiễm khuẩn tại mô.

Trong nhiễm khuẩn đường hô hấp như viêm phổi và viêm hầu họng, vi khuẩn gây bệnh thường khu trú tại mô. Do đó, kháng sinh phải thâm nhập vào mô (nơi nhiễm khuẩn) để có tác động diệt khuẩn. Nồng độ kháng sinh trong máu cao (kết quả in vitro còn nhạy) nhưng tại mô thấp sẽ không có hiệu quả. Trong khi đó, các kháng sinh có nồng độ tập trung chủ yếu tại mô (như azithromycin) sẽ cho hiệu quả diệt khuẩn tốt dù kết quả vi sinh trên in vitro cho thấy đề kháng do nồng độ kháng sinh trong máu thấp. Đây là điểm khác biệt giữa in vitro và in vivo.

Bên cạnh đó, hiện vẫn chưa có qui luật nào giúp tiên đoán hiệu quả trên lâm sàng dựa vào kết quả vi sinh nhạy hoặc kháng cho các kháng sinh dùng đường uống. Qui luật 90 - 60 chỉ có thể áp dụng để tiên đoán hiệu quả cho các kháng sinh dùng đường tiêm (IV hoặc IM).1

Trên các cơ sở đó, việc chỉ dựa vào kết quả nhạy cảm hoặc đề kháng trên in vitro để quyết định lựa chọn kháng sinh dùng đường uống cho các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp là không phù hợp, vì không có mối tương quan giữa mức nhạy cảm trên kháng sinh đồ và kết quả trên lâm sàng, nhất là khi mức nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh thường chỉ dựa vào nồng độ kháng sinh trong huyết tương.

Lợi điểm về dược động của azithromycin: Nồng độ cao và duy trì tại mô

Azithromcycin là kháng sinh có nồng độ tập trung rất cao tại các mô hô hấp. Nồng độ azithromycin tại dịch lót biểu mô (ELF) (gấp 13 – 24 lần) và đại thực bào phế nang (AM) (gấp 500 – 1000 lần) cao hơn gấp nhiều lần so với nồng độ trong huyết tương.2,3 Nồng độ cao tại nơi vi khuẩn xâm nhiễm này sẽ giúp azithromycin đảm bảo được hiệu quả diệt khuẩn tốt trong nhiễm khuẩn đường hô hấp.

Nồng độ cao tại mô hô hấp của azithromycin còn được duy trì kéo dài nhờ thuốc được lysosome ở đại thực bào phóng thích ra liên tục. Bên cạnh đó, azithromycin còn có khả năng điều hòa miễn dịch và chống viêm, góp phần tăng cường hơn nữa tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh (Hình 1).4

Các đặc điểm dược động/dược lực (PK/PD) đặc biệt nêu trên cho phép azithromycin rút ngắn thời gian điều trị (còn 3 – 5 ngày) nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn tốt trên lâm sàng.

Một phân tích tổng hợp từ 13 nghiên cứu pha 3 trên 1,127 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hô hấp mắc phải ở cộng đồng (gồm viêm xoang cấp, viêm tai giữa cấp, đợt cấp viêm phế quản mạn tính và viêm phổi cộng đồng) cho thấy tỷ lệ thành công trên lâm sàng khi dùng azithromycin vẫn được đảm bảo trên cả tác nhân gây bệnh là S. pneumoniae còn nhạy cảm (89.4%) lẫn đề kháng (78.6%) với azithromycin. Hơn nữa, cả 3 phân nhóm có mức đề kháng thấp (MIC 2 - 8 mg/L), cao (MIC ≥ 16 mg/L) và rất cao (MIC ≥ 64 mg/L) đều không khác biệt nhau về tỷ lệ thành công trên lâm sàng khi được điều trị bằng azithromycin (Bảng 1).4

Sự khác biệt về tỷ lệ thành công trên lâm sàng giữa 2 nhóm bệnh nhân nhiễm S. pneumoniae nhạy và kháng với azithromycin cũng không đáng kể ở phân nhóm các bệnh nhân viêm phổi cộng đồng (p = 0.631) và đợt cấp viêm phế quản mạn tính (p = 0.986).4

Vai trò của azithromycin trong các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp
• Viêm phổi cộng đồng

Viêm phổi cộng đồng (CAP) là một nhiễm khuẩn có tỷ lệ tử vong cao (1 - 23% trong vòng 30 ngày và 40% trong vòng 1 năm), đặc biệt là ở những bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc có bệnh mắc kèm (như COPD – bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hút thuốc lá, bệnh lý tim mạch,…).5,6

Tùy theo bệnh cảnh và tác nhân gây bệnh, bệnh nhân bị viêm phổi cộng đồng có thể chỉ cần điều trị ngoại trú, hoặc cần phải nhập viện, thậm chí có thể phải nhập cả ICU. Kháng sinh được lựa chọn để điều trị cho các bệnh nhân này thường theo kinh nghiệm. Trong đó, macrolide được khuyến nghị cho bệnh nhân ở nhiều mức độ khác nhau (Bảng 2).7

Trong các macrolide, azithromycin cho thấy có hiệu quả tốt, giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong tại bệnh viện so với điều trị bằng các kháng sinh khác (5.6% so với 23.6%, p < 0.001) (Hình 2).8

• Viêm xoang cấp

Điều trị bằng kháng sinh là cần thiết trong viêm xoang cấp do vi khuẩn để giúp bệnh nhân cải thiện và phục hồi tốt (tỷ số chênh so với giả dược OR 1.64, khoảng tin cậy [CI] 95% 1.35 - 2.00).9

Tuy vậy, việc xác định tác nhân gây bệnh trong viêm xoang cấp bằng vi sinh thường không dễ thực hiện, bệnh nhân thường được đánh giá dựa vào các tiêu chí trên lâm sàng để khởi trị kháng sinh. Nếu bệnh nhân có cả 5 đặc điểm: chảy mủ trong mũi, nước mũi có màu xanh hoặc vàng, đau vùng hàm trên, đáp ứng kém với thuốc chống sung huyết mũi, soi xoang thấy có dấu hiệu của viêm nhiễm, thì khả năng bệnh nhân bị viêm xoang do vi khuẩn là 92%.10 Bên cạnh đó, nếu bệnh nhân có triệu chứng kéo dài > 10 ngày, triệu chứng nặng (như sốt cao > 39oC, chảy mủ trong mũi, đau vùng mặt) khi khởi phát và đã kéo dài ≥ 3 ngày liên tiếp, hoặc triệu chứng trở nên nặng hơn sau 5 ngày có biểu hiện điển hình của nhiễm virus, thì cũng nên dùng kháng sinh để điều trị.11

Hiện có nhiều kháng sinh được khuyến nghị trong điều trị viêm xoang cấp. Trong đó, azithromycin có hiệu quả tương đương nhưng dùng ngắn ngày hơn các kháng sinh khác.12 Điều này cũng đã được khẳng định trong sách giáo khoa về điều trị nhiễm khuẩn (Bảng 3).13

 • Bên cạnh đó, viêm họng cấp và viêm tai giữa cấp cũng là các nhiễm khuẩn đường hô hấp thường gặp. So với các kháng sinh dùng đường uống khác để điều trị viêm họng cấp và viêm tai giữa cấp do vi khuẩn, azithromycin không chỉ có hiệu quả điều trị 2 loại nhiễm khuẩn này tương đương (Hình 3),  

mà còn có thêm nhiều ưu điểm khác như ít tác dụng ngoại ý, ít nguy cơ gây dị ứng, và đặc biệt là chỉ cần dùng đơn liều trong khoảng thời gian ngắn (≤ 5 ngày), nên giúp giảm được chi phí điều trị và tăng mức tuân thủ điều trị của bệnh nhân.12,14

Tóm lại, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới là rất phổ biến. Một số trường hợp bệnh nhân ngoại trú cần được điều trị bằng kháng sinh, nhưng phải thận trọng để tránh lạm dụng kháng sinh (nhất là trong các trường hợp có tác nhân gây bệnh là virus) nhằm hạn chế đề kháng kháng sinh. Vì vậy, việc xây dựng các tiêu chuẩn chặt chẽ để xác định các đối tượng bệnh nhân cần điều trị bằng kháng sinh là rất cần thiết. Trong số các kháng sinh được lựa chọn để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, azithromycin có nhiều ưu điểm như xâm nhập vào các mô nhiễm khuẩn ở đường hô hấp tốt (nồng độ tại mô hô hấp cao hơn nồng độ trong huyết tương gấp nhiều lần), thời gian tác động dài, có khả năng điều hòa miễn dịch và dung nạp tốt. Các đặc điểm này giúp azithromycin chỉ cần dùng ngắn ngày (3 – 5 ngày) là đã có hiệu quả tốt như các kháng sinh dùng dài ngày khác. Điều này có ý nghĩa rất lớn vì sẽ giúp gia tăng sự tuân thủ điều trị, tăng hiệu quả, giảm tác dụng ngoại ý và hạn chế đề kháng kháng sinh.

THẢO LUẬN

Œ Hướng xử trí tiếp theo sau khi điều trị với azithromycin 3 ngày nhưng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân không cải thiện?

GS. Akova: Azithromycin có nồng độ tập trung tại mô nhiễm khuẩn cao nên sẽ cho tác dụng kéo dài sau khi ngừng thuốc. Nếu triệu chứng của bệnh nhân không nghiêm trọng thì nên tiếp tục theo dõi diễn tiến bệnh. Nếu triệu chứng nghiêm trọng thì có thể chuyển sang dùng kháng sinh khác, vì có thể bệnh nhân đã bị kháng thuốc. Lưu ý rằng không nên dùng azithromycin kéo dài > 5 ngày.

 Ở những khu vực có tỷ lệ S. pneumoniae đề kháng với azithromycin cao thì có tiếp tục dùng azithromycin để điều trị không?

GS. Akova: Hiện không có mối tương quan giữa kết quả về độ nhạy trên kháng sinh đồ và hiệu quả điều trị trên lâm sàng. Nhiều trường hợp bệnh nhân viêm phổi cộng đồng có kết quả vi sinh đề kháng với azithromycin vẫn được điều trị thành công trên lâm sàng bằng azithromycin. Nguyên nhân là do azithromycin tập trung với nồng độ rất cao tại phế nang cũng như đại thực bào phế nang nên vẫn đảm bảo được hiệu quả diệt khuẩn. Cũng cần lưu ý rằng, không nên quá lạm dụng dùng kháng sinh macrolide (cho mọi trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới) để tránh làm tăng nguy cơ đề kháng kháng sinh.

Ž Kinh nghiệm dùng azithromycin trong điều trị viêm phổi cộng đồng nặng ở trẻ em?
GS. Akova: Đối với các trường hợp viêm phổi cộng đồng nặng thì khuyến cáo đề nghị là dùng azithromycin phối hợp với ceftriaxone để có tác dụng đồng vận làm tăng hiệu quả diệt khuẩn. Liều khuyến cáo của azithromycin là 10 – 12 mg/kg/ngày và tùy theo mức độ nặng mà thời gian dùng là 3 – 5 ngày. Lưu ý là không dùng liều cao hơn và thời gian dài hơn vì không có chứng cứ lâm sàng.

 Hiệu quả của azithromycin với phác đồ 3 ngày trong các trường hợp bội nhiễm vi khuẩn ở đường hô hấp trên?

GS. Akova: Bội nhiễm vi khuẩn là các trường hợp nhiễm thêm vi khuẩn gây bệnh sau khi nhiễm virus. Trong trường hợp này, bệnh nhân có thể nhiễm đa vi khuẩn như S. pneumoniae, H. influenzae và M. catarrhalis. Azithromycin có hiệu quả diệt khuẩn tốt trên cả 3 loại vi khuẩn này. Lưu ý trong điều trị viêm xoang, azithromycin cần dùng 5 ngày.
 Ưu điểm của azithromycin so với amoxicillin/ clavulanate trong điều trị viêm họng cấp?

GS. Akova: Trong viêm họng cấp, kháng sinh chỉ được dùng trong các trường hợp viêm họng cấp do vi khuẩn. Liên cầu khuẩn gây viêm họng thường không tiết beta-lactamase nên việc dùng amoxicillin/clavulanate là không cần thiết. Đơn trị amoxicillin phù hợp hơn. Lưu ý rằng nếu dùng các kháng sinh nhóm beta-lactam để điều trị viêm họng thì cần dùng đủ 10 ngày để điều trị nhiễm khuẩn hiện tại và phòng ngừa các biến chứng về sau như thấp khớp. Trong khi đó, azithromycin có hiệu quả tương đương như các kháng sinh điều trị viêm họng cấp khác, bao gồm cả các kháng sinh nhóm beta-lactam, nhưng lại có thời gian dùng ngắn hơn (3 ngày). Đây chính là ưu điểm lớn của azithromycin.

Tài liệu tham khảo:

1. Doern GV and Brecher SM. J Clin Microbiol. 2011; 49 (suppl.9):S11-14;

2. Conte JE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(2):334-338;

3. Rodvold KA, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41(6):1399-1402;  

4. Zhanel GG, et al. J Antimicrob Chemother. 2014; 69(10):2835-40;  

5. File TM Jr and Marrie TJ. Postgrad Med. 2010; 122(2):130-141;  

6. Kaplan V, et al. Arch Intern Med. 2003; 163(3):317-23;  

7. Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2007; 44(Suppl 2):S27-72;  

8. Shorr AF, et al. BMJ Open. 2013; 3:e002898;  

9. Falagas M, et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8:543-552;  

10. Williams JW, et al. Ann Intern Med. 1992; 117(9):705-710; 

11. Harris AM, et al. Ann Intern Med; 2016; 164:425-434; 

12. Ioannidis JPA, et al. J Antimicrob Chemother. 2001; 48:677-689;
13. Bennett JE, Dolin R and Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 2015; 

14. Parnham MJ, et al. Pharmacol Ther. 2014; 143(2):225-45.